文/记者 丁林 新媒体编辑/吕冰心

2019年诺贝尔生理学或医学奖今天揭晓，美国哈佛大学医学院教授William G. Kaelin Jr.、英国牛津大学教授Peter J. Ratcliffe爵士、美国约翰霍普金斯大学教授Gregg L. Semenza因发现"氧感知通路"而获奖。

简单总结一下，这三位诺奖获得者探索的领域，是一个似乎没必要多想的生理功能："呼吸"。包括人类在内的多细胞生物通过复杂的呼吸与循环系统，确保细胞获得源源不断的氧气供应。对于呼吸生理机制的研究实际上已经延续多个世纪，还产生出多个诺奖。

今天获奖的三位科学家发现，在单个细胞的层面，氧气的供应也能被感知并响应。

"这些研究为我们理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。"诺奖委员会在新闻发布会中如此介绍。诺奖委员会还指出，细胞适应不同氧气浓度的机制，是复杂动物征服地球各个角落的关键。

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"无心插柳"发现了氧感知通路

在氧气匮乏的地区（比如高原环境），人体内的红细胞生成素（erythropoietin，EPO）水平会上升，并使体内红细胞数量增加，增加氧气的供应。

另一方面，Kaelin则在研究导致癌症风险增加的"von Hippel-Lindau综合征"时，发现一种肿瘤抑制因子VHL能够结合HIF蛋白，并致其降解。当VHL基因出现异常时，机体对低氧环境的反应就会出现异常。

正因为这几位科学家的团队各自完成了拼图的一部分，最终我们看到了"氧感应通路"的全景：

在氧气浓度正常时， HIF-1蛋白的亚基会被羟基化，羟基化的蛋白被VHL识别并结合，随后迅速降解。HIF蛋白可以说是"轻轻地来"又"轻轻地走"了。

但在氧气浓度较低时，该复合体不会降解——它进入细胞核之后，会结合特定的DNA序列（HRE），从而调控诸多基因的活性，激活机体对低氧环境的响应。

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氧感知通路的医学应用

氧气的重要性不言而喻，包括人类在内的绝大部分动物都离不开氧气，但氧气也不总是越多越好——上世纪的医院里，许多早产婴儿被安置在高压氧舱中。在他们被移出高氧环境时，氧气浓度下降导致了视网膜中细小血管的迅速生长。这些血管非常脆弱，其破裂常常导致婴儿失明。

△早产儿视网膜病的示意图（来源于网络）

氧感知通路的发现，帮助科学家更好地理解了这类疾病的发生机制。

细胞的缺氧不只由环境缺氧造成，有时也可能是因为疾病（例如癌症、血管堵塞或失血），或者生理原因（如剧烈运动）导致。因此，氧感知机制研究的逐渐深入，可能带来许多有潜力的医学应用。如今，科学家已经发现超过300多个基因对环境氧气浓度敏感。除了EPO之外，还有控制血管生成的水管内皮生长因子（VEGF）基因等。对这些下游通路的进一步研究，是科学家们未来的努力方向。

一方面，某些疗法能够帮助贫血患者，或者在心血管堵塞问题的患者体内生成更多新的血管；

另一方面，抑制HIF的药物则能够帮助治疗某些癌症——癌症组织的迅速生长会导致局部的血液供应不足，此时HIF蛋白将激活一系列适应机制，让癌组织继续存活下去。阻断这些通路，有望阻止癌组织中新血管的生成。

三位获奖者的研究，实际上已经催生出一些实验性的贫血治疗药物，这些药物通过让身体"以为"自己在高原地带，从而产生更多的红细胞。其中一种已经在中国获批上市，例如用于治疗慢性肾病所致贫血的罗沙司他胶囊。