如何通俗理解2019年诺贝尔生理学或医学奖？细胞是如何感知适应氧气的？

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2019-10-07

文/吕瑞清（中科院生物化学和分子生物学博士，知乎id“莫小轩”）

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者，William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza教授三位泰斗。

他们的研究解释了为什么对人类以及绝大多数动物而言，氧气是那么的重要。

所以为什么那么重要？

我们都知道，氧气可以结合血红蛋白，为有机体的氧化还原反应提供支持，但过多的氧气又会造成机体损伤，比如氧自由基能够破坏很多蛋白质分子，也是人类衰老的元凶。

20世纪90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授发现了一段特殊的DNA序列。如果把这段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的环境下，这些基因也能被诱导激活。也就是说，这段DNA序列其实起到了低氧环境下的调控作用。而一旦这段序列出现突变，相关基因就无法启动。

随后，研究发现，这段序列在细胞内调控了一种叫做HIF-1的蛋白质，由两个亚基HIF-1α与HIF-1β组成。在缺氧的环境下，HIF-1能够结合并激活特定基因。

但这仅仅解决了人类需要氧的问题，但是氧气过多为何又会对人体有害呢？

这就不得不提到William G. Kaelin教授，William G. Kaelin教授以及后来的研究者发现，一种名为VHL的蛋白能够与一些特定的蛋白结合，比如某些泛素连接酶。蛋白质泛素化，是蛋白质在体内降解的标志。研究发现，富养条件下，VHL能与HIF-α结合，促进后者的泛素化，最终使蛋白降解。

▲大概就是这么个过程，低氧状态HIF启动基因表达，富氧状态VHL促进HIF-α降解（图片来源：nobelprize.org）

对人类和动物来说氧决定机体的健康和疾病

由于这些诺贝尔奖得主的开创性工作，我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。氧感应允许细胞适应低氧水平的新陈代谢:例如，在我们的肌肉中，在剧烈运动时。氧气感应控制的适应过程的其他例子包括新血管的生成和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也通过O2感应机制进行微调。在胎儿发育过程中，氧感觉对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

氧感觉是许多疾病的核心。例如，慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾脏细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。此外，氧调节机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢，以有效地增殖癌细胞。学术实验室和制药公司正在进行的紧张努力现在集中于开发能够通过激活或阻断氧气感应机制来干预不同疾病状态的药物。